附录Ⅳ  临床试验

电极导线产品的临床试验分为探索性试验和确证性试验。

1、探索性试验

电极导线属于高风险产品，因此应首先进行探索性试验研究。探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设计并对数据进行分析, 以便根据逐渐积累的结果为后期的确证性试验设计提供相应的信息。探索性试验应有清晰和明确的研究目标。虽然探索性试验对有效性的验证有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据，医疗器械产品的安全性和有效性需通过确证性试验才能得到证实。

设计探索性试验方案时建议注意以下几点：

① 探索性试验不一定是一个试验；

② 可以在单个临床试验单位进行，可不设立对照组；

③ 受试人群的选择应是适应证目标人群中临床症状简单、耐受能力强、临床操作安全的人群；

④首次应用于人体试验研究的探索性试验的每个型号的样本量一般不应少于10例，初步观察产品的安全性和耐受性；

⑤ 探索性试验应以安全性评价为主要目的，建议特别关注围手术期的不良事件（如：主要的心脏事件）和三个月内的电极导线各项参数；

⑥ 探索性试验中如出现不良事件及严重副作用后应当如实、及时报告；同时，临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时，伦理委员会有权立即中止临床试验。

探索性试验结束后，制造商应对数据进行统计分析，根据分析结果决定是否进行进一步临床试验（确证性试验或重新开展探索性试验）。

2、确证性试验

经过探索性试验研究后，安全性和耐受性得到初步证实的产品可继续进行确证性试验。对于同一制造商已有同类产品批准上市，其主要功能原理已经过医学证实，安全性和有效性基本可以预见的产品或以扩大适应证（如果是全新的适应证，应进行探索性试验）、减少禁忌症为目的的产品可直接进行确证性试验研究。

确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验，应采用前瞻性的多中心试验。确证性试验方案设计应以科学的安全有效为基本原则，试验方案设计时建议注意以下几点：

    以申请首次注册上市为目的的试验应是前瞻性、多中心、随机对照临床试验。对照组应选择中国已经批准上市的同种或同类产品，其主要功能原理必须与受试产品匹配。该试验应观察每个病人至12个月时如下五个具有临床意义的临床有效性指标，只有当程控仪测量的下述五个指标均达到要求时，该电极导线为有效起搏:

①起搏阈值（术后即刻）：右心房起搏电压阈值在脉宽为0.5毫秒时），小于等于1.5伏，右心室在脉宽为0.5ms时，小于等于1.0伏；左心室起搏电压阈值在脉宽为0.5毫秒时，小于等于3.0伏。   

②起搏稳定性（3、6、12个月各随访点）：右心房起搏电压阈值在脉宽为0.5毫秒时），小于等于1.5伏（向上波动不超过20%），右心室在脉宽为0.5ms时，小于等于1.0伏（向上波动不超过20%）；左心室起搏电压阈值在脉宽为0.5毫秒时，小于等于6.0伏。

③感知阈值（术后即刻）：右心房大于等于2毫伏；右心室大于等于4毫伏；左心室大于等于4毫伏；

④电极导线起搏阻抗值（术后即刻）：正常值300-1000欧姆，高阻抗电极正常值450-2000欧姆； 典型完全断裂时阻抗大于2500-3000欧姆,电极保护层破裂时阻抗小于200欧姆。

⑤电极导线起搏阻抗稳定性（3、6、12个月各随访点）：正常值300-1000欧姆，高阻抗电极正常值450-2000欧姆； 典型完全断裂时阻抗大于2500-3000欧姆,电极保护层破裂时阻抗小于200欧姆。

以上各参数均应独立评价，即：心房电极导线评价心房功能；心室电极评价心室功能；心房/心室电极导线评价心房/心室功能。

有效起搏率为：12个月时的有效起搏人数/所有被试人数*100%

将有效起搏率作为主要的有效性终点，按照有效起搏率计算统计样本量；如没有相同适应证或禁忌症、相同规格型号的产品作为对照组，对照组可以采用最接近受试产品的治疗方法。

    对于电极导线的临床试验，推荐采用随机对照研究来评价电极导线的有效性和安全性，使用已批准应用的电极导线作为对照。制定统计分析计划时应慎重考虑以下事项：

临床试验评价指标

电极导线的评价指标一般包括手术成功指标、术后安全性指标、术后有效性指标及同时反映术后安全性和有效性的复合指标。

手术成功指标用于评价手术完成后达到满意的即刻治疗结果。

术后安全性指标用于评价现有医学水平下常规的安全性。电极导线临床试验的安全性指标主要是植入后的不良事件及并发症。安全性指标是临床试验中的强制性观察项目。当主要不良事件发生率和并发症明显高于现有指标，应立即报告伦理委员会，停止试验，由伦理委员会决定是否中止试验。

术后有效性指标是植入物的主要观察指标，用于评价电极导线系统改善患者心脏功能的情况，包括患者心律失常的治疗以及患者心功能的改善等指标。.

样本量依据

针对主要指标“有效起搏率”，根据临床经验并结合既往研究报道，假设：对照组有效起搏率为95%（考虑到导线并发症的发生率），非劣效界值为9.5%（相当于对照组预期有效起搏率的10%），则：当统计检验的显著性水平取（双侧）5%，检验把握度（Power）为80%、研究过程中最大10%的脱落率时，则按照统计学原则计算得到的样本量为每组100例，两组共200例。

样本量计算公式为：

公式中的为试验组的预期疗效水平，为对照组的预期疗效水平，，为非劣效界值，代表标准正态分布对应的分位数，对应统计检验的一类错误水平，在此取双侧0.05，而对应检验的二类错误水平，计算时取0.2。

统计分析方法

数据分析时应考虑数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入最终的统计分析。数据的剔除或在原始数据上所进行的任何处理必须有科学依据和详细说明。临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中应明确各分析集的定义。对于全分析集中的脱落病例，其主要研究终点的缺失值的填补方法应在方案中予以说明，建议采用不同的缺失数据结转方法进行灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响，如末次数据结转法（Last Observation Carried Forward, LOCF）及最差值法（Worst Scenario Analyses）等。

主要研究终点指标的分析必须同时在全分析集和符合方案集上进行；对于基线描述和次要终点指标也建议在全分析集和符合方案集的基础上进行，当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性，当不一致时，应对其差异进行清楚的讨论和解释。如果符合方案集中被排除的受试者比例太大，则会影响试验的有效性分析。”安全性指标的分析应基于安全集。

临床试验数据的分析应采用国内外公认的经典统计方法。临床试验方案应该明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值（非劣效界值或目标值）等，界值的确定应有依据。

对于主要研究终点，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价。通过将组间疗效差的95%可信区间与方案中预先指明的具有临床意义的界值进行比较，从而判断受试产品是否满足方案提出的假设。不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据。

试验组与对照组基线变量间应该是均衡可比的，如果基线变量存在组间差异，应该分析基线不均衡可能对结果造成的影响；分析时还必须考虑中心效应，以及可能存在的中心和治疗组别间的交互效应对结果造成的影响。

临床试验实施与管理

临床试验实施过程中出现的任何不良事件应如实记录并判断同器械的关系，分析原因。对于严重不良事件应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。无论是预期的还是非预期的不良事件，都应如实记录和报告。不良事件应作为结果变量参加临床试验的统计分析。

随机对照试验建议采用基于互联网/电话/传真的中央随机系统分配随机号，所有随机号不得二次使用。该措施主要为了将所有入组病人的基本信息记录在中央计算机系统内，确保病人的安全性及数据的完整性，以备对其进行跟踪、核查。

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