附录 II：

《心脏射频消融导管注册技术审查指导原则》    

临床资料

1.背景：

基于导管的射频消融治疗目前已成为快速性心律失常的常规治疗，包括房室折返性心动过速、房室结折返性心动过速、房性心动过速、房颤、房扑和部分室性心律失常。

用于快速性心律失常射频消融治疗的导管系统上市前需要进行前瞻性临床研究，以获取数据，证实其对治疗心律失常的有效性和安全性。

2.研究设计:

 随机对照试验是验证快速性心律失常射频消融导管安全性和有效性最为科学、可靠的方法。由于不同的患者具有不同的人口学特征和临床特点，且手术成功率和并发症的发生率还受到术者操作经验等因素的影响。因此，为保证试验组和对照组的可比性，最好的方法就是按照随机分组的方法将不同的个体分入试验组和对照组。

3.研究终点：

3.1主要有效性研究终点:

参考或根据临床诊疗规范的治疗终点。

针对阵发性室上速导管消融，主要研究终点：即刻成功率：消融术后即刻旁道阻断，药物和/或电生理刺激不再诱发出临床心律失常。

针对室性心律失常导管消融，主要研究终点：即刻成功率：消融术后临床心律失常消失或显著（大于等于80%以上）减少，药物和/或电生理刺激不再诱发出临床心律失常。

针对房扑导管消融，主要研究终点：即刻成功率：消融术后关键峡部双向阻滞，临床心律失常消失，药物和/或电生理刺激不再诱发出临床心律失常。

针对房颤导管消融，主要研究终点：即刻成功率：消融术后达到相关术式终点要求；2、远期成功率：至少随访12个月，房性快速心律失常不再发生或发生减少。

3.2次要终点

3.2.1：远期成功率终点：

针对阵发性室上速导管消融，远期成功率：至少随访6个月，无临床心律失常复发。

针对室性心律失常导管消融，远期成功率：至少随访6个月，临床心律失常无复发或显著（大于等于80%以上）减少。

针对房扑导管消融，远期成功率：至少随访6个月，临床心律失常无复发。

针对房颤导管消融，远期成功率：至少随访12个月，房性快速心律失常不再发生或发生减少。

3.2.2  安全性终点：

临床研究中发生的所有不良事件必须上报。特别是如下主要并发症：与器械和操作相关的需要处理的相关不良事件，包括：气胸或血气胸、穿刺局部血肿、假性动脉瘤、动静脉瘘、严重出血、房室传导阻滞、心肌梗死、心脏穿孔/心包填塞、膈神经麻痹、肺静脉狭窄、左房-食管瘘、短暂性脑缺血发作/卒中、死亡等。严重并发症发生率≤2%

4.样本量的确定依据

针对阵发性室上速导管消融：依据当前国内外医学文献的报道，即刻成功率应≥98%，考虑到室上速导管消融技术的成熟情况，因此，以即刻成功率作为样本量计算的依据。在非劣效界值5%、显著性水平取0.05（双侧检验），把握度为80%，考虑10%的脱落率的情况下， 每组样本量140例。

针对室性心律失常导管消融：以当前临床有效性较成熟的右室流出道特发性室性心律失常作为参考，其即刻成功率应≥90%，以其即刻成功率作为样本量计算的依据。在非劣效界值10%、显著性水平取0.05（双侧检验），把握度为80%，考虑10%的脱落率的情况下，每组样本量160例。

针对房颤导管消融治疗：据相关文献报道，肺静脉隔离即刻成功率95%。在非劣效界值5%、双侧显著性水平0.05、把握度80%时，考虑10%的脱落率的情况下， 每组样本量330例。

同时申请典型房扑治疗的适应证时，考虑到典型房扑治疗的原理与房颤的相似性，在做房颤治疗的同时，需有至少20例典型房扑的临床验证治疗。

仅申请典型房扑治疗时，可参考阵发性室上速心律失常导管的进行。

5. 入选排除标准

5.1 受试者入选标准：

年龄在18-75岁之间；愿意参加试验并签署知情同意书并能完成随访。

针对阵发性室上速导管消融：

经临床症状和体表心电图诊断为房室折返性心动过速、房室结折返性心动过速、房性心动过速。

针对室性心律失常的导管消融：右室流出道特发性室性心律失常。

   针对房颤、房扑导管消融：阵发性房颤、典型性房扑；

5.2受试者排除标准：

左心室射血分数（LVEF）≤40%；

心功能NYHA Ⅲ级-Ⅳ级；

既往曾行射频消融术不成功或复发病例；

服用抗心律失常药；

妊娠期妇女；

有明显出血倾向或患血液系统疾病；

急性或严重全身感染，肝肾功能明显异常，或者恶性肿瘤及终末期疾病的患者；

合并存在多种类型的快速性心律失常；

合并有严重器质性心血管疾病；

近3个月内中风及其他脑血管疾病；

血栓栓塞性疾病。

6.  随访：     

为了保证数据的完整性和病人的安全性，随访率不得低于90%，临床研究主办方应当制定标准的随访方案，如：术后1个月、3个月、6个月、12个月（详见上述第3条研究终点），随访应包括：症状体征、12导联体表心电图、24小时动态心电图监测或进行其他等效的心律监测方法（如循环事件记录仪等）。

7. 统计分析方法

5. 

6. 

7. 

7.1 数据分析

数据分析时应考虑数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入分析。数据的剔除或偏移数据的处理必须有科学依据和详细说明。

临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中应明确各分析集的定义。全分析集中脱落病例，其主要研究终点的缺失值的填补方法应在方案中事先予以说明，并进行灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。

主要研究终点指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；对于基线组间均衡性比较和次要终点应在全分析集和符合方案集的基础上进行；安全性指标的分析应基于安全集。

临床试验数据的分析应采用国内外公认的经典统计分析方法。临床试验方案应该明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值（非劣效界值或目标值）等，界值的确定应有依据。

对于主要研究终点，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价。通过将组间疗效差的95%可信区间与方案中预先指明的具有临床意义的界值进行比较，从而判断受试产品是否满足方案提出的假设。不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据。

试验组与对照组基线变量间应该是均衡可比的，如果基线变量存在组间差异，应该分析基线不均衡可能对结果造成的影响；分析时还必须考虑中心效应，以及可能存在的中心和治疗组别间的交互效应对结果造成的影响。

申办者应提供基于所有临床试验数据的统计分析报告，以便临床试验组长单位根据此报告撰写临床试验总结报告。

7.2  临床试验实施与管理

7.2.1．不良事件的监测及应当采取的措施

临床试验实施过程中出现的任何不良事件，无论是预期的还是非预期的，均应如实记录和报告，并由临床专家分析原因、判断其与器械的关系。对于严重不良事件应按照SFDA法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。不良事件应作为结果变量参加临床试验的统计分析。

7.2.2 为了保证数据的完整性和受试者的安全，随机对照临床试验应采用基于互联网/电话的中央随机系统分配随机号，所有随机号不得二次使用。该措施主要为了将所有入组病人的基本信息记录在中央计算机系统内，以备今后对其进行跟踪、核查。

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