临床研究
影像型超声诊断设备(第三类)临床试验要求
  

临床要求

一. 可提交同类产品临床资料的情况

(一)提交同类产品临床资料概述

探头有同类产品已批准上市,可提交同类产品临床资料。

在申请免除临床试验时,应选择一个已在国内上市的探头(下文简称对照探头)作为参照,对照探头没有发生与探头相关的严重不良事件。对照探头与申请减免临床探头应该是同一生产者的设备。

应分析拟申报的探头相对对照探头所发生的改变,如果探头自身与对照探头相比没有实质的改动,并在配合主机使用时没有实质的差异,则可减免该探头的临床试验。

注:关于本部分中所述的“配合主机使用”中的“主机”:对于待减免临床探头,为拟申报配合使用的主机;对于对照探头,为已经批准可配合使用上市的主机。 

(二)减免临床试验的条件

同时满足下列两个条件时,可减免临床试验:

1.与对照探头相比,探头自身的差异仅限于下列内容:

(1)型号发生改变;

(2)外观发生变化;

(3)中心频率与对照探头的中心频率属于GB 10152同一频率分段范围内,且带宽类似或带宽变宽;

(4)横向宽度有差异;

(5)曲率半径与对照探头的曲率半径属于GB 10152同一分段范围内(若适用);

(6)阵元数不少于对照探头的阵元数;

(7)未使用新型换能器材料;

(8)探头连接器存在差异。

2.配合主机使用时满足下列条件:

(1)具有同样类别的临床适应症;

(2)具有同样的成像模式;(M模式属于B模式的附带模式)

(3)具有相同的功能,没有提供重要的新的临床信息,未对与临床应用/模式有关的现有信息进行重要的新的解释;

(4)具有较高或相同的性能参数。

注1:对照探头上市后应未发生由于该探头而引发的严重不良事件。

注2:对于部分满足上述条件的情况,可部分减免临床。

(三)减免临床试验的对比文件要求

对于减免临床的情况,应详细列出申报探头与对照探头的对比情况(以表格列出)。详细要求如下:

1.应以表格形式列出申报探头与对照探头的对照情况,分别描述申报探头与对照探头的情况,并明确相同点和存在的差异。至少应包括下列内容:

(1)型号(包括主机和探头)、制造商、对照探头的上市情况;

(2)中心频率、相对带宽、阵元数、曲率半径、横向宽度、类型(凸阵、相控阵等)、换能材料;

(3)临床适应症、成像模式、功能、性能参数。

2.各部分详细要求如下:

(1)临床适应症类别:应给出探头配合主机使用时可应用的临床适应症类别,如腹部、浅表及小器官、外周血管、心脏、妇产科、经颅、经阴道、经直肠、经食道(心脏)、术中等。

(2)性能参数:应给出GB10152、YY0593、YY0767等适用标准中规定的性能参数(不包括标称频率)。

(3)成像模式:应给出配合主机使用时具有的成像模式,如B模式、M模式、B+M模式、脉冲多普勒模式、连续多普勒模式、组织多普勒成像模式、能量多普勒、组织谐波成像、造影谐波成像、三维成像等。

(4)功能:应给出配合主机使用时所能实现的功能以及所提供的临床信息。如引导穿刺、造影成像、弹性成像等。

二. 临床试验目的

评价该医疗器械临床使用的安全性、有效性和稳定性。

三. 临床试验方法

本部分适用于体表探头,腔内探头的临床试验方法,详见附录III。

注:由于伦理及临床可操作性原因,胎儿的三维成像探头、新生儿探头及儿童探头的研究设计均可采用平行对照。

(一)临床试验方案

临床试验应有专门设计的临床试验方案。

1. 临床方案应包含内容

试验目的,研究假设,试验方法,受试者的选择,适应症,安全性评价指标及评价方法,潜在伤害的观察,试验起止时间、质量控制措施、数据管理及统计分析方法等)。临床试验方案的设计应由厂家、临床专家和统计学专家共同完成。统计分析人员应全程参与临床试验(包括:方案设计、试验实施、数据管理、统计分析及统计分析报告)

2. 对照要求

应选择已上市的同类机型作为对照。

应提供对照机型的信息,如厂家、型号、已使用年限等。对照机建议使用目前在所研究适应症上临床诊断效果确证、使用状况良好的机型,不得使用已停产或淘汰的机型。

3. 入选受试者要求

(1)超声检查阳性患者比例不得低于30%;

(2)体型分布应均衡合理;

(3)年龄分布应均衡合理;

(4)儿童探头受试者年龄应不超过8岁;

(5)如预期用途对性别无特殊要求,上述各组(含亚组)人群性别分布应均衡合理。

(二)临床评价指标

主要评价指标:图像的一致率。

次要评价指标:

图像的优良率,机器使用安全性、稳定性。

(三)临床评价标准

1. 图像质量评价标准

优良率为“优”和“良”所占的比例。

2. 临床试验部位要求

(1)腹部超声成像检查(包括经腹壁的妇产科检查)

试验部位应包括肝脏、胆囊、胰腺和肾脏。

仅适用于经腹壁的妇产科检查,试验部位应包括子宫。

注:腹部应用的每个病例,都应完成肝脏、胆囊、胰腺和肾脏的评价内容。

(2)心脏超声成像检查

对于具有心脏检查功能的探头,进行心脏成像的临床试验。

(3)浅表及小器官超声成像检查

浅表及小器官超声成像检查,可以甲状腺成像为代表。

(4)外周血管

外周血管的超声成像检查,可以颈动脉为代表。

(5)其它部位

对于其它应用部位的检查功能,应对实际应用部位的成像情况进行临床试验。

3. 各部位图像具体评估标准

(1)腹部器官评价内容

① 肝脏

a.二维超声声像图     

形态轮廓

□ 优:边界清晰、易辨认

□ 良:边界较清晰、可辨认

□ 差:边界不清晰、不可辨认

细腻程度

□ 优:细腻

□ 良:较细腻

□ 差:粗糙

管道结构

□ 优:清晰显示四级分支

□ 良:清晰显示三级分支

□ 差:管道结构模糊

b.多普勒超声频谱图(腹主动脉)

边界

□ 优:边界清晰、易辨认

□ 良:边界较清晰、可辨认

□ 差:边界不清晰、不可辨认

清晰度

□ 优:清晰、易辨认

□ 良:较清晰、可辨认

□ 差:不清晰、不可辨认

形态

□ 优:搏动性波型清晰、易辨认

□ 良:搏动性波型较清晰、可辨认

□ 差:搏动性波型不清晰、不可辨认

c.彩色多普勒超声血流图像(门静脉)

血管充盈度

□ 优:完全充盈

□ 良:部分充盈

□ 差:不充盈

亮度

□ 优:明亮

□ 良:暗淡

□ 差:无显示

色彩分布

□ 优:均匀

□ 良:比较均匀

□ 差:不均匀

血流实时性

□ 优:同步

□ 良:延迟

□ 差:不同步

② 胆囊和胆管

二维超声声像图     

胆囊壁

□ 优:内膜清晰、易辨认

□ 良:内膜较清晰、可辨认

□ 差:内膜不清晰、不可辨认

胆囊腔

□ 优:图像清晰

□ 良:图像较清晰

□ 差:图像不清晰

胆管

□ 优:肝外胆管腔内图像清晰

□ 良:肝外胆管腔内图像较清晰

□ 差:肝外胆管腔内图像不能显示

③ 胰腺

二维超声声像图     

形态轮廓

□ 优:边界清晰、易辨认

□ 良:边界较清晰、可辨认

□ 差:边界不清晰、不可辨认

细腻程度

□ 优:细腻

□ 良:较细腻

□ 差:粗糙

主胰管

□ 优:清晰显示

□ 良:可显示

□ 差:不清晰

④ 肾脏

a.二维超声声像图     

形态轮廓

□ 优:被膜、脂肪囊及筋膜边界清晰、易辨认

□ 良:被膜、脂肪囊及筋膜边界较清晰、可辨认

□ 差:被膜、脂肪囊及筋膜边界不清晰、不可辨认

皮质、髓质显示

□ 优:皮质、髓质显示清晰

□ 良:髓质显示模糊

□ 差:皮质、髓质分辨不清

b.多普勒超声频谱图(肾段动脉)

边缘

□ 优:边界清晰、易辨认

□ 良:边界较清晰、可辨认

□ 差:边界不清晰、不可辨认

清晰度

□ 优:清晰、易辨认

□ 良:较清晰、可辨认

□ 差:不清晰、不可辨认

形态

□ 优:搏动性波型清晰、易辨认

□ 良:搏动性波型较清晰、可辨认

□ 差:搏动性波型不清晰、不可辨认

c.彩色多普勒超声血流图像

血管充盈程度

□ 优:小叶间动脉可显示

□ 良:叶间动脉可显示

□ 差:段动脉可显示

色彩分布

□ 优:均匀

□ 良:比较均匀

□ 差:不均匀

血流实时性

□ 优:同步

□ 良:延迟

□ 差:不同步

⑤ 子宫

a.二维超声声像图

形态轮廓

□ 优:边界清晰、易辨认

□ 良:边界较清晰、可辨认

□ 差:边界不清晰、不可辨认

肌壁图像

□ 优:细腻

□ 良:较细腻

□ 差:粗糙

内膜

□ 优:清晰、易辨认

□ 良:较清晰、可辨认

□ 差:不清晰、不可辨认

b.多普勒超声频谱图(动脉)

边缘

□ 优:边界清晰、易辨认

□ 良:边界较清晰、可辨认

□ 差:边界不清晰、不可辨认

清晰度

□ 优:清晰、易辨认

□ 良:较清晰、可辨认

□ 差:不清晰、不可辨认

形态

□ 优:低搏动性波型清晰、易辨认

□ 良:低搏动性波型较清晰、可辨认

□ 差:低搏动性波型不清晰、不可辨认

c.彩色多普勒超声血流图像(动脉)

血流充盈程度

□ 优:完全充盈

□ 良:部分充盈

□ 差:不充盈

彩色亮度

□ 优:明亮

□ 良:暗淡

□ 差:无显示

色彩分布

□ 优:均匀

□ 良:较均匀

□ 差:不均匀

血流实时性

□ 优:同步

□ 良:延迟

□ 差:不同步

(2)心脏评价内容

应对心脏应用进行图像质量的评价,评价内容如下:

① 二维超声声像图

心内膜及瓣膜

□ 优:清晰显示

□ 良:较清晰

□ 差:不可显示

② 多普勒超声频谱图(二尖瓣血流)

边缘

□ 优:边界清晰、易辨认

□ 良:边界较清晰、可辨认

□ 差:边界不清晰、不可辨认

形态

□ 优:清晰、易辨认

□ 良:较清晰、可辨认

□ 差:不清晰、不可辨认

③ 彩色多普勒超声血流图像

二尖瓣血流

□ 优:彩色血流超过心腔的2/3,且清晰

□ 良:彩色血流可达心腔的1/2,且清晰

□ 差:仅在二尖瓣口出现血流信号

二尖瓣血流实时性

□ 优:同步

□ 良:延迟

□ 差:不同步

三尖瓣反流

□ 有

□ 无

□ 优:反流束显示清晰

□ 良:反流束显示不清晰

□ 差:不能显示反流

(3)甲状腺评价内容

① 二维超声声像图   

形态轮廓

□ 优:边界清晰、易辨认

□ 良:边界较清晰、可辨认

□ 差:边界不清晰、不可辨认

细腻程度

□ 优:细腻

□ 良:较细腻

□ 差:粗糙

② 多普勒超声频谱图(甲状腺上动脉)

边缘

□ 优:边界清晰、易辨认

□ 良:边界较清晰、可辨认

□ 差:边界不清晰、不可辨认

清晰度

□ 优:清晰、易辨认

□ 良:较清晰、可辨认

□ 差:不清晰、不可辨认

形态

□ 优:搏动性波型清晰、易辨认

□ 良:搏动性波型较清晰、可辨认

□ 差:搏动性波型不清晰、不可辨认

③ 彩色多普勒超声血流图像(甲状腺内血流)

亮度

□ 优:明亮

□ 良:暗淡

□ 差:无显示

色彩分布

□ 优:均匀

□ 良:比较均匀

□ 差:不均匀

血流实时性

□ 优:同步

□ 良:延迟

□ 差:不同步

(4)颈动脉

① 二维超声声像图    

内膜

□ 优:清晰、易辨认

□ 良:较清晰、可辨认

□ 差:不清晰、不可辨认

② 多普勒超声频谱图

边缘

□ 优:边界清晰、易辨认

□ 良:边界较清晰、可辨认

□ 差:边界不清晰、不可辨认

清晰度

□ 优:清晰、易辨认

□ 良:较清晰、可辨认

□ 差:不清晰、不可辨认

形态

□ 优:波型清晰、易辨认

□ 良:波型较清晰、可辨认

□ 差:波型不清晰、不可辨认

③ 彩色多普勒超声血流图像

血流充盈程度

□ 优:完全充盈

□ 良:部分充盈

□ 差:不充盈

彩色亮度

□ 优:明亮

□ 良:暗淡

□ 差:无显示

色彩分布

□ 优:均匀

□ 良:较均匀

□ 差:不均匀

血流实时性

□ 优:同步

□ 良:延迟

□ 差:不同步

4. 仪器使用的安全性、稳定性评估

 (1)整机安全性评价:

① 整机系统漏电现象

      □ 有                          □ 无

② 检查过程中探头灼伤患者

      □ 有                          □ 无

③ 检查过程中部件松动脱落致工作异常

      □ 有                          □ 无

④ 断电停机后,重新开机时系统不能恢复正常

   □ 有                          □ 无

⑤ 其它(请详细描述)

      备注:以上各项如果有,具体描述故障的造成原因。

(2)系统稳定性评价:

① 无法启动机器

   □ 有                          □ 无

② 检查过程中自动关机

   □ 有                          □ 无

③ 检查过程中由于机器的原因出现异常中断

□ 有                          □ 无

④ 扫描后没有图像且系统无法自行恢复

   □ 有                          □ 无

⑤ 多模式下,部分图像缺失

   □ 有                          □ 无

⑥ 其它(请详细描述)

      备注:以上各项如果有,具体描述故障的造成原因。

(3)不良反应和不良事件的记录

应记录临床试验中和试验后出现的不良反应和不良事件。

(四)临床试验例数及确定理由

本临床试验的主要评价指标为图像一致率。即:体表类探头试验为对每一受试者同时应用两台不同设备(拟申报设备与对照机)的探头进行测量后所得结果进行一致性的评价。即:如果研究者评价两台设备(申报设备与对照机)的探头对于同一受试者的图像质量的结论相同(同时为优良,或同时为差),则认为两个探头对该受试者的评价一致。而在所有受试者中,具有这种一致评价的受试者所占的比例即为图像质量的总体一致率。根据临床经验,被试探头与对照探头图像一致率应至少达到85%,即用于最终评价的目标值定为85%;如果假设被试探头与对照机探头预期的图像总体一致率能够达到95%;则当显著性水平为5%(双侧)、把握度为80%时,需要80例受试者。

注:上述受试者例数为图像总体一致率达到95%时的样本量,具体临床试验时,厂家应根据各自的产品特性计算所需的样本量。下表列出了在目标值为85%情况下,不同的探头预期图像总体一致率所对应的样本量:

探头预期图像总体一致率

样本量

88

1053

90

363

92

176

94

100

上述样本量为对一个超声设备同一类型探头(例如,机械扇扫、平面线阵、相控阵、凸阵等)的一个应用部位进行临床验证时的要求。例数应在探头间均衡合理分配。原则上每个探头的一个临床应用部位例数不少于30例。

注:为了加强临床试验质量控制,建议所有受试者均采用由中央计算机注册系统分配受试者号的方法入选受试者,即:在受试者拿到计算机系统所分配的入选号的同时,将受试者的主要个人信息记录在中央服务器中。而且由于验证体表探头时,同一受试者分别接受试验和对照探头检查,试验与对照探头使用的先后顺序也应遵循随机原则,涉及此部分随机顺序的程序或盲底,应随临床研究材料一并递交以备核查。

(五)临床试验效果的统计学评价

1.对于每一检查部位下包含多个器官及每一器官包含多项评价指标的情况,只有当该检查部位下所有器官的所有分项指标均达到优或良时,对该部位的检查效果才能判定为优或良。

2.对于主要终点“图像一致率”,需要分别给出每类探头在验证过程中得到的一致率(包括点估计及95%可信区间估计)。如果某类探头的图像一致率的95%可信区间下限大于85%(即超过临床认可的一致率目标值),则可认为该探头的诊断能力与对照探头相当。

3.当试验探头图像一致率的95%可信区间下限不大于(小于或等于)85%时,试验探头的图像优良率不低于(大于或等于)对照探头。

在临床试验过程中不得出现严重的不良事件和严重稳定性问题。

(六)临床试验报告及统计分析报告

临床试验方案的设计应由厂家、临床专家和统计学家共同完成。统计分析人员应全程参与临床试验(包括:方案设计、试验实施过程中的质量控制、数据管理、统计分析及统计分析报告)。

1. 临床试验报告

由组长单位根据统计分析总报告,出具同一类探头某一适应症的临床试验总报告。

2. 统计分析报告

应将所有中心的同一类探头同一适应症(部位)的数据合并在一起进行统计分析,并针对同一类探头每一部位出具统计分析总报告。

应对所有入选的受试者进行数据管理,遇有不清楚的问题时,应与原始记录核对。统计分析应至少包括如下四部分: (1)临床试验完成情况描述:包括临床试验概况(筛选人数、入选人数、完成人数、失访/退出/剔除人数等);

(2)基线描述:应对所有入选受试者(ITT分析集)的基线人口统计学指标及其他相关病史指标等进行描述;

(3)效果评价:应对所有入选的受试者(ITT分析集)进行统计分析。

(4)安全性评价时,应对所有入选的受试者进行分析(SS分析集),不能遗漏所有发生的任何不良事件(包括实验室指标:试验前正常、试验后异常并有临床意义的事件)。同时,详细描述每一病例出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与研究产品的关系。

四. 其他要求

1. 临床方案和临床报告中应以本指导原则附录IV《临床适用范围表格》的形式给出每个探头的情况。

2. 临床试验的整个过程要有严格的监督和质量控制,所有试验记录均要完整、真实、清晰、客观。应在试验期间内连续入选受试者。


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